重 Cell：揭示迈兹海默病新机制，大脑“清洁工”能量不足，无法清除蛋白斑

阿尔茨海默病（AD）的推断出至今已从前了一个多世纪，但仍然是一个未有预防，病患或皮肤病的性疾病。DNA及周围环境被认为是招致该病的不可忽视因素。其中，髓系线粒体2中表达诱发线粒体因子（triggering receptor expressed on myeloid cells 2 ，TREM2）就是一个与阿茨海默病密切相关的DNA。近日，宾夕法尼亚大学所学院的一项另行研究者说明，TREM2的高风险DNA型则会导致脑中的免疫线粒体——小外膜线粒体热能负债。当这些线粒体在热能亏空情况工作时，它们未有直接清除线粒体疣的积累，因而未有必要措施神经线粒体线粒体免受线粒体疣的挫伤。β-淀粉样线粒体是一种黏性线粒体，它是神经线粒体线粒体在代行情况新功能时归因于的一种副产物。如果这些线粒体质未有被迅速清除，群聚构成疣块，它就则会挫伤附近的神经线粒体线粒体。β-淀粉样线粒体疣块是阿尔茨海默病的主要生化特征之一。Marco Colonna教授时说，“每个人都有一些线粒体疣，但这些小外膜线粒体的社会活动能负面影响疣块对神经线粒体线粒体的挫伤程度。”如果小胶线粒体新功能障碍，脑就则会加速神经线粒体错位的过程。如果这些线粒体新功能格外强悍，脑就可以延迟这个过程。”这项研究者结果说明，如果能让小外膜线粒体保持热能充沛，那么我们就勉强增大神经线粒体挫伤，可先阻止老年痴呆症病变经历概念化衰退。照片；也：Cell热能亏空的小外膜线粒体自噬被应答小外膜线粒体是脑中的清洁工，它们释放出来并损坏丧命的线粒体，动物细胞和分子坑洞。Colonna和他的同事之前的研究者仍未说明，情况的小外膜线粒体勉强猛攻线粒体疣，助长挫伤区域。然而，依赖于TREM2的动物模型的小外膜线粒体未有完成这些新功能，它们则会任由线粒体疣格外广泛地扩散并挫伤神经线粒体线粒体。为了认定为何运载某种TREM2DNA型的小外膜线粒体未有完成自己的职责，Colonna、研究工作研究者部门Tyler Ulland和硕士生Wilbur Song及同事们构建了易归因于淀粉样疣和敲除TREM2的动物模型。当研究者部门在光学仪器下观察小外膜线粒体时，他们推断出这些线粒体内归因于了大量的自噬鞘冻（autophagic vesicles），这些自噬极度活跃的小外膜线粒体正在消化自身的线粒体质。结合葡萄糖组学和RNA化学合成，研究者部门推断出这种极度自噬与mTOR频谱通路有缺陷有关，而mTOR频谱通路能负面影响ATP水平和生物合成都能，这意味着小外膜线粒体的热能储备之际剩余。整整，研究者部门观察了运载了高风险TREM2DNA型的老年痴呆症病变尸检的小外膜线粒体。这些线粒体的自噬系统同样被过度应答。在AD仿真动物模型（5XFAD）中，缺失TREM2则会使自噬极度活跃。照片；也：Cell为小外膜线粒体供能，丧失其释放出来新功能研究者部门推测，如果TREM2依赖于导致了热能短缺，那么为小外膜线粒体包括额外的热能某种程度能则会丧失它们的工作能力。研究者部门用一种热能丰富的锂——Cyclocreatine妥善处理动物模型小外膜线粒体，果然推断出这些小外膜线粒体重另行猛攻了淀粉样线粒体疣块。为了验证这种锂是否能增大活体脑的挫伤，研究者部门给敲除TREM2的动物模型喂食了6个月的Cyclocreatine或安慰剂。结果推断出，在喂食Cyclocreatine的动物模型的脑中，小外膜线粒体猛攻线粒体疣，神经线粒体线粒体挫伤特别是在增大。Ulland时说：“如果你多余小外膜线粒体的葡萄糖能力，你可以增大很多挫伤。这说明，小外膜线粒体需状态良好才能妥善处理这些对神经线粒体线粒体的威胁。”热能多余（+cyclocr）可以必要措施Trem敲除的AD仿真动物模型的神经线粒体线粒体。（蓝色：淀粉样线粒体疣。黑色：小外膜线粒体）照片；也：Cell寻找不具类似Cyclocreatine新功能的物质Cyclocreatine和它的类似物肌酸（creatine）被作为饮食多余剂出售来增肌。然而，这些锂与心脏病、肾脏性疾病和葡萄糖弊端有关。研究者部门仍未开始评估其他勉强默许热能葡萄糖，同时又不能Cyclocreatine副功用的锂。Colonna时说:“我们排斥反对去商店为你的祖父母或祖祖父母借出Cyclocreatine。服用Cyclocreatine，特别是长期服用，则会有极度严重的风险。”TREM2是小外膜线粒体上的一种表面线粒体因子，它的DNA型缩减了患老年痴呆症的风险，这说明新功能齐全的小外膜线粒体在脑抵抗性疾病的能力中起着不可忽视功用。Colonna时说:“我们正在试图认定能否让小外膜线粒体过极度活跃从而使它们的新功能比情况情况格外强悍。如果勉强丧失情况新功能，那么小外膜线粒体病患只则会对那些小外膜线粒体存在有缺陷的人有用。但是如果能使小外膜线粒体过度活跃，这种医学上某种程度对每个人都有用。这是一种奇怪的可能性。原始出处：Tyler K. Ulland, Wilbur M. Song, Stanley Ching-Cheng Huang,et.al. TREM2 Maintains Microglial Metabolic Fitness in Alzheimer’s Disease. Cell